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微卫星不稳定性检测 收藏

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什么是MSI?

微卫星(Microsatellite)是遍布于人类基因组中的短串联重复序列。与正常组织相比,肿瘤组织的微卫星由于重复单位的插入或缺失而导致微卫星长度的改变,就叫做微卫星不稳定(Microsatellite Instability, MSI)。大量研究表明,MSI是由错配修复(Mismatch repair,MMR)基因发生缺陷引起的,与肿瘤的发生密切相关。

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MSI与结直肠癌

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MSI与林奇综合征

林奇综合征是一种由MMR基因种系突变引起的常染色体显性遗传病,人类MMR基因除了检验和校正复制期间发生在微卫星样重复DNA序列上小的插入和丢失之外,还防止解旋的DNA序列重新结合。MMR基因突变破坏了MMR蛋白的功能,引起重复DNA序列的产生及DNA修复错误,从而导致患者DNA出现微卫星不稳定(microsatellites instability,MSI)。MSI导致癌基因的激活或抑癌基因的失活,从而诱发癌变。

林奇综合征患者MMR功能丧失后基因突变率升高,完成突变积累的时间缩短,因此由腺瘤发展至腺癌所需时间较短。正常人由腺瘤发展至腺癌需时8~10年,而林奇综合征患者仅需2~3年左右。5种与林奇综合征发生密切相关的MMR基因为MLHl、MSH2、MSH6、PMS2及EPCAM。大多数林奇综合征家族(85%一90%)检测到的是MLH1和MSH2突变,剩余的10%一15%的家族存在MSH6的突变,少数存在PMS2的突变。

MSI与结直肠癌预后

MSI是一项有意义的肠癌术后生存预后因子,MSI的患者比MSS(微卫星稳定)的患者预后更好。

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MSI与结直肠癌化疗

MSI-HⅡ期结直肠癌患者预后较好,化疗药物5-FU在治疗MSI-H结直肠癌患者中并未带来明显效益;

MSSⅢ期结直肠癌患者能从化疗中受益;

MSI-HⅢ期结直肠癌患者预后较差,不能从5-FU中获益。

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MSI与结直肠癌靶向治疗

在MSI-H 的CRC患者中(52/827例),接受贝伐单抗治疗的中位OS比接受西妥昔单抗治疗的患者长(30.0个月 vs 11.9个月,P < 0.001)

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MSI与结直肠癌免疫治疗

MSI状态与抗PD-1免疫治疗疗效密切相关。研究表明,存在MSI的肿瘤细胞由于错配修复功能缺陷(dMMR)将导致大量体细胞突变积累,体细胞突变编码会出“非自体”的免疫抗原被机体免疫系统识别,肿瘤细胞的免疫原性增强,从而使免疫治疗的疗效提高。

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MSI与非结直肠癌免疫治疗

MSI-H的实体瘤(非结直肠癌)PD-1免疫治疗获益预测:2017年,Keytruda获FDA批准治疗带有MSI-H或dMMR变异的实体瘤患者。首款不依照肿瘤来源,而是依照分子标记物进行区分的抗肿瘤疗法,具有里程碑式的意义。

MSI检测的临床意义

指导治疗MSI-HII期结直肠癌患者不会从5-FU辅助治疗中获益;MSI-H结肠癌患者对免疫治疗PD-1抗体K药和O药疗效显著。

判断预后MSI-HII期结直肠癌患者预后良好的一个标志物。对于MSI-H肿瘤的II期结直肠癌患者,3/4级分化(低分化)不再认为是高危因素。

遗传筛查:帮助筛选林奇综合征(80%林奇综合症存在MSI现象)

检测方法

多重荧光 PCR- 毛细管电泳法检测 MSI 状态是国际公认的金标准,NCCN、ASCO 等国际知名机构联合推荐。同时提取同一患者的正常组织和肿瘤组织样本 DNA,采用多重荧光 PCR 的方法对检测位点进行扩增,再通过毛细管电泳对扩增产物进行检测,并利用专业软件对两种组织来源检测结果进行对比分析,能准确的给患者 MSI 状态进行分型。

标志物类别

标志物名称

重复序列

说明

 

 

 

单核苷酸重复标志物

NR-21

A(21)

检测MSI

NR-24

A(24)

NR-27

A(27)

BAT-25

A(25)

BAT-26

A(26)

MONO-27

A(27)

 

五核苷酸重复标志物

Penta C

AAAAG(3-15)

识别潜在样品混杂或污染

Penta D

AAAAG(2-17)

性别位点标志物

Amel



项目介绍

项目名称

检测方法

样本类型

检测周期

适用人群

微卫星不稳定

(MSI)检测

荧光PCR-毛细电泳法

组织+血液

4个自然日

适用所有实体瘤患者,尤其结直肠癌患者